Síntesis de bis-heterociclos nitrogenados y oxigenados vía RMC Ugi-azida/post-condensación

Abstract

This thesis describes the synthesis of nitrogen- and oxygen hybrid compounds taking the 1,5-disubstituted tetrazole as the fundamental fragment, utilizing high-order multicomponent reactions (MCRs) and post-condensation processes of copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC), Pd/Cu-catalyzed heteroannulation, N-acylation, bimolecular nucleophilic substitution, and intramolecular azide-alkyne cycloaddition. This work is divided into four chapters. Chapter I presents the synthesis of 1,2,3-triazole 1,4-disubstituted–1,5-disubstituted tetrazole hybrid pharmacophoric via a high-order multicomponent reaction (6-CR MCR) involving three consecutive reaction steps, a strategy that is scarcely reported in the literature. The obtained compounds were evaluated against the MCF-7 breast cancer cell line, considering the global relevance of this carcinoma as one of the leading causes of cancer-related mortality. Chapters II and III introduce a novel synthetic strategy for obtaining new hybrid systems: methanesulfonylindole–1,5-disubstituted tetrazole and benzofuran–1,5-disubstituted tetrazole. These compounds were synthesized through a cascade process involving sequential reactions: an Ugi-azide reaction followed by a Pd/Cu-catalyzed heteroannulation. This study represents the first report of using Pd/Cu-catalyzed heteroannulation as a post-condensation step in an Ugi-azide MCR. The biological potential of the obtained compounds was evaluated: Chapter II explores the cytotoxic activity of methanesulfonylindoles against the MCF-7 cell line. At the same time, Chapter III presents an in vitro antifungal study against Mucor lusitanicus. Chapter IV describes a rapid and operationally simple methodology for synthesizing a novel hybrid heterocyclic system: 1,5-disubstituted tetrazole 4,5-dihydro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-6-one.

En esta tesis se describe la síntesis de compuestos híbridos nitrogenados y oxigenados tomando como fragmento fundamental al tetrazol 1,5-disustituido mediante el uso de las reacciones de multicomponentes de alto orden y post-condensaciones de cicloadición azida-alquino catalizada con cobre, heteroanulación catalizada con Pd/Cu, N-acilación, sustitución nucleofílica bimolecular y cicloadición intramolecular azida-alquino. Este trabajo se divide en cuatro capítulos. En el capítulo I se presenta la síntesis de los híbridos farmacofóricos 1,2,3-triazol 1,4-disustituido- tetrazol 1,5-disustituido, obtenidos mediante una reacción de multicomponentes de alto orden (RMC 6-CR) que involucra tres procesos de reacción, siendo este tipo de estrategias escasas en la literatura. Los compuestos obtenidos fueron ensayados en líneas celulares de cáncer de mama, MCF-7, considerando la relevancia de este carcinoma como una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En los capítulos II y III se presenta una estrategia sintética novedosa para la obtención de nuevos sistemas híbridos del tipo metanosulfonil indol- tetrazol 1,5-ds y benzofurano-tetrazol 1,5-ds, respectivamente, mediante un proceso en cascada que consiste en reacciones secuenciales: una reacción de Ugi-azida y una heteroanulación catalizada con Pd/Cu. Este es el primer estudio donde se utiliza la reacción de heteroanulación catalizada con Pd/Cu como proceso de post-condensación en una RMC de Ugi-azida. Asimismo, se evaluó el potencial biológico de los compuestos obtenidos; en el capítulo II se exploró la actividad citotóxica de los metanosulfonilindoles frente a la línea celular MCF-7 y en el capítulo III se llevó a cabo un estudio in-vitro antifúngico contra M. lusitanicus. En el capítulo IV se presenta una metodología rápida y operativamente simple para la síntesis de un nuevo sistema heterocíclico híbrido tetrazol 1,5- ds 4,5-dihidro [1,2,3] triazolo [1,5-a] pirazin-6-ona.